V předešlém článku jsem shrnul základní neurochemické procesy ovlivňované návykovými látkami při jejich akutním nebo chronickém požívání. Nyní se pokusím podat stručný přehled dosud známých nebo předpokládaných neurochemických účinků vybraných návykových látek. Nejsou diskutovány interakce těchto látek při kombinovaném podávání.
OPIOIDY
Endogenní mozkové opioidy
jsou peptidy odvozené z prekurzorových proteinů pro-opiomelanokortinu (POMC),
proenkefalinu a prodynorfinu, které jsou štěpeny a opioidní peptidy jsou
uloženy a uvolňovány při neurotransmisi. Není dosud zcela znám počet a
funkce endogenních opioidů, jejich receptorů a úloha ve zmírnění bolesti
a v jiném působení na CNS. Jako návykové látky jsou zneužívány například
morfin, heroin, opium, fentanyl a kodein. Akutní intoxikace opioidy se
projevuje euforií (což je hlavní příčina upevňování návyku jejich příjmu),
zčervenáním a svěděním kůže, miózou, ospalostí, snížením dechové frekvence
a poklesem tělesné teploty. Vzniká těžká psychická závislost, vyvíjí se
tolerance (dávka musí být zvyšována). Fyzická závislost se projeví po vysazení
drogy nebo podání specifického agonisty a projevuje se charakteristickým,
časově omezeným abstinenčním syndromem, který přímo neohrožuje život pacienta.
Opioidní antagonista naloxon může přivodit abstinenční syndrom u závislých
osob. Klonidin (alfa2-adrenergní agonista) může snížit známky autonomní
hyperaktivity při abstinenčním syndromu. Opioidní receptory se mohou readaptovat
k normálu, pokud se zamezí dalšímu příjmu opioidů. Protože to může být
příliš obtížné, používá se při detoxifikaci substituce metadonem, což je
opioid podávaný ústně, jehož dávky jsou postupně snižovány. Pro substituci
lze použít také buprenofin, který je částečným opioidním agonistou, v kombinaci
s naloxonem. Podobné vlastnosti jako metadon má také L-alfa-acetylmetodol
acetát (LAAM). Afinitu pro opioidy v mozku mají mý, delta a kappa opioidní
peptidové receptory. Jedná se o receptory spojené s G proteiny, jejichž
endogenními ligandy jsou enkefaliny (met-, leu-), dynorfiny a beta-endorfin.
Primárním místem působení vztaženým k pocitu uspokojení pro morfin je mý
receptor. Aktivace tohoto receptoru umožňuje aktivaci různých G proteinů,
především ze tříd G1 a G0, které poté otevírají určité K+-kanály nebo uzavírají
Ca2+-kanály a mění aktivitu adenylátcykláz. Obsazení mý receptoru agonistou
tedy vede k řadě nitrobuněčných procesů a výsledná odezva závisí na expresi
složek efektorových systémů v dané buňce.
KOKAIN
Mezi často zneužívaná psychostimulancia
patří kokain, MDMA (3,4-metylendioxymetamfetamin, "extáze"), fenmetrazin,
amfetamin, metamfetamin (pervitin; "perník"), metylfenidát, nikotin a další.
Kokain je lokální anestetikum a inhibitor monoaminových přenašečů. Vysokoafinní
vazebné místo pro kokain bylo nalezeno na membránových přenašečích pro
dopamin, serotonin a noradrenalin. Kokain navíc blokuje napěťově řízené
Na+-kanály. Účinky kokainu, jako vznik euforie, zvýšené bdělosti a pocitu
nesmírné síly, jsou vysvětlovány především blokádou dopaminového přenašeče.
Kokain působí podobně i na přenašeče pro serotonin a noradrenalin, způsobuje
navíc zvýšené uvolňování dopaminu, serotoninu nebo noradrenalinu z presynaptických
zakončení tím, že obrátí funkci jejich membránových přenašečů. Opakovaná
intoxikace kokainem vede ke vzniku tolerance; v některých případech dochází
ke vzniku senzitizace (obrácené tolerance), kdy běžná dávka kokainu vyvolá
stav akutní paranoidní psychózy. Dlouhodobé podávání kokainu vede také
k desenzibilizaci (down-regulaci) dopaminových receptorů vystavených zvýšeným
koncentracím uvolněného dopaminu. Na kokain vzniká silná psychická závislost,
ale nevzniká závislost fyzická (po vysazení nehrozí abstinenční syndrom).
Kokain je velmi krátce působící drogou a při časté aplikaci se mohou objevit
toxické příznaky. Snížené sérové koncentrace cholinesterázy, která určuje
rychlost eliminace kokainu z plazmy, mohou způsobit vysokou toxicitu kokainu.
Léčení akutní kokainové intoxikace většinou není nutné, chronické užívání
kokainu vyžaduje dohled a léčbu (mohou se objevit deprese).
AMFETAMINY
Amfetaminy jsou stimulační
drogy s účinky podobnými jako kokain, včetně vedlejších účinků, toxicity
a abstinenčního syndromu. Euforie vyvolaná amfetaminy je ale menší než
u kokainu. Psychická závislost na ně vzniká v různé míře, tolerance se
vyvíjí pomalu. Dlouhodobé intravenózní podávání vysokých dávek vede ke
vzniku paranoidní psychózy. Vysazení drogy nezpůsobuje žádné specifické
příznaky, ale může se objevit deprese. Nejčastěji zneužívaný amfetamin
je metamfetamin. Amfetaminy uplatňují své působení jak přes dopaminový
přenašeč v plazmatické membráně, tak přes přenašeče monoaminových neuromediátorů
v membráně synaptických váčků, tj. přes uvolňování dopaminu z presynaptických
zásob. Amfetaminy tedy zvyšují uvolňování dopaminu do synaptické štěrbiny,
což je považováno za jejich hlavní mechanismus působení. Mají také slabší
vliv na uvolňování noradrenalinu a některé deriváty i na uvolňování serotoninu.
Na základě měření po podání kokainu nebo amfetaminu se předpokládá existence
nového neuropeptidového systému, který by měl mít úlohu ve škodlivém užívání
drog, v kontrole stresu a ve výživovém chování.
KANABINOIDY
Kanabinoidy jsou psychoaktivní
látkou kanabisových přípravků (sušená rostlina Cannabis sativa - marihuana,
nebo její pryskyřice - hašiš); účinnou látkou je především delta9-tetrahydrocannabinol
(9-THC) a delta8-tetrahydrokanabinol (8-THC). Mají jak stimulační, tak
sedativní vlastnosti. Při běžné intoxikaci vyvolávají kanabinoidy pocit
pohody, uvolnění, přátelství, snové stavy vědomí, pocity blaha, excitace,
exaltace a vnitřní radosti (ozn. jako "high"), objevuje se porucha vnímání
času, barev a prostoru, zpomalení myšlení, poškození dočasné paměti a pocit
získání neobyčejného vhledu. Ve vysokých dávkách mohou vzniknout panické
stavy, toxické delirium a zřídka i psychóza. U těžkých každodenních uživatelů
se může objevit tzv. amotivační syndrom, projevující se sníženým elánem
a ctižádostí a jinými sociálními a pracovními potížemi. Vznik tolerance
je diskutabilní. Chronické podávání kanabinoidů může vyvolat psychickou
závislost, nikoli však závislost fyzickou. Neobjevuje se abstinenční syndrom.
Syntetický delta9-THC se používá pro výzkum a v klinice (například pro
tlumení nauzey a zvracení při chemoterapii nádorových onemocnění). delta9-THC
a jeho metabolity lze detekovat v moči po dlouhou dobu (týdny i měsíce)
po požití drogy. Kanabinoidy interagují s kanabinoidními receptory v mozku,
což vede k uvolňování dopaminu v mezolimbickém systému odpovědném za pocit
uspokojení. Dosud byly identifikovány dva podtypy kanabinoidních receptorů,
CB1 a CB2. Oba tyto podtypy působí přes GI/0 proteiny negativně na adenylátcyklázu
a pozitivně na mitogenem aktivovanou proteinkinázu. CB1 dále působí přes
Gi/0 proteiny negativně nebo pozitivně na určité typy iontových kanálů
pro K+ nebo Ca2+ a na řadu dalších procesů podílejících se na přenosu nervového
signálu. CB1 se vyskytuje jak v centrálním nervovém systému, tak v určitých
periferních tkáních. Aktivace tohoto receptoru lokalizovaném na centrálních
nebo periferních nervových zakončeních potlačuje uvolňování excitačních
nebo inhibičních neuromediátorů, jako je acetylcholin, noradrenalin, dopamin,
serotonin (5-HT), kyselina gama-aminomáselná (GABA), glutamát a aspartát.
Přes CB1 receptory se uplatňují také účinky alkoholu. Podtyp CB2 je lokalizován
hlavně v buňkách imunitního systému. Nejvýznamnějšími endogenními ligandy
kanabinoidních receptorů jsou arachidonoyl etanolamid (anandamid) a 2-arachidonoyl
glycerol. Agonisté kanabinoidních receptorů jsou děleny do čtyřech skupin:
klasické, neklasické, aminoalkylindoly a eikosanoidy. Nejčastěji jsou studovány
psychotropní rostlinné kanabinoidy patřící do skupiny klasických: delta9-THC
a delta8-THC. Primárním místem působení vztaženým k žádoucím subjektivním
účinkům je pro tyto kanabinoidy CB1 receptor. Anandamid lze považovat za
nový typ neuromediátoru, neboť se jedná o lipid. Je znám také specifický
antagonista kanabinoidů v mozku, který by potencionálně mohl být využit
v léčbě závislostí na návykových látkách, a který je již testován u schizofrenie,
neboť se předpokládá, že toto onemocnění je spojeno s hyperaktivitou stejné
dopaminové cesty, která zprostředkuje pocit uspokojení a je nadstimulována
návykovými látkami.
NIKOTIN
Nikotin je alkaloid (pyridin-N-metylpyrrolidin)
obsažený v tabáku. Jedná se o mitotický jed, který zvyšuje dráždivost CNS.
Je velmi toxický (smrtelná dávka je 60 mg nikotinu), ale inhalací se do
těla dostává tak malá dávka, že akutní otrava nehrozí. Nezpůsobuje výraznou
fyzickou závislost, ale psychická závislost je silná. Nikotin je agonistou
nikotinového acetylcholinového receptoru (nAChR), který má 8 podtypů (alfa1,
alfa2, alfa3, alfa4, alfa6, alfa7, alfa8 a alfa9). Všechny podtypy mají
pentamerní strukturu, tj. pět podjednotek tvořících iontový kanál pro Na+,
případně i pro K+ nebo Ca2+. Vazba nikotinu tedy vede k otevření iontového
kanálu tohoto receptoru. V CNS jsou tyto receptory lokalizovány především
presynapticky a modulují uvolňování neuromediátorů. Příčina pro upevňování
návyku příjmu nikotinu je podobná jako pro kokain a amfetaminy. Nikotin
působí přímo na nikotinové acetylcholinové receptory, které jsou lokalizovány
na mezolimbických dopaminergních neuronech, a způsobuje tak uvolňování
dopaminu z těchto neuronů, což vede k pocitu uspokojení a požitku. Kromě
zlepšení nálady a vědomí je také snížena chuť k jídlu. Účinky nikotinu
jsou ovšem mnohem kratší a jemnější, než účinky kokainu, a primární farmakologické
mechanismy jsou rovněž odlišné. Nikotin může způsobit snížení dostupnosti
nikotinových receptorů (ukrytím do membránových jamek) krátce po vazbě
na ně, takže dopaminergní stimulace mezolimbických dopaminových receptorů
je zastavena krátce po malé nikotinové stimulaci. Nikotin tedy vyvolá žádoucí,
ale relativně malý pocit uspokojení ("minirush") následovaný pomalým poklesem,
dokud se nikotinové receptory neobnoví a kuřák si nedá další cigaretu.
Dochází tedy k určité samoregulaci účinku nikotinu. Po určitém čase může
u kuřáků dojít k upregulaci nikotinových acetylcholinových receptorů, čímž
je kompenzováno jejich ukrývání. Tyto receptorové změny mohou podmiňovat
vznik závislosti na nikotin a případně abstinenčního syndromu. Na vzniku
závislosti se může podílet také geneticky kontrolovaná aktivita jaterního
enzymu CYP2A6, který nikotin odbourává. Léčba spočívá ve snaze o snížení
abstinenčního syndromu. Jednou možností je podávání nikotinu transdermálně,
kdy se udržují stabilní hladiny nikotinu, které se postupně snižují, což
dává čas pro readaptaci nikotinových a dopaminových receptorů. Kromě kožních
náplastí se v náhradní nikotinové terapii používají také tablety, žvýkací
guma, nosní spray nebo inhalátor. Úspěch tohoto způsobu léčby závisí na
motivaci kuřáka. Jiný terapeutický přístup spočívá v pokusu eliminovat
bažení po kouření zvýšením hladin uvolněného dopaminu blokátorem dopaminových
a noradrenalinových přenašečů bupropionem.
HYPNOTIKA A ANXIOLYTIKA
- Hypnotika
Hypnotika lze dělit na barbiturátová,
nebarbiturátová, benzodiazepinová, hypnotika III. generace a ostatní. U
hypnotik III. generace není riziko vzniku závislosti, ani abstinenčního
syndromu. Barbituráty (amobarbital, cyklobarbital, fenobarbital, hexobarbital,
pentobarbital) i nebarbiturátová hypnotika (glutetimid, metacholon) mají
stejné charakteristiky závislosti, tj. silnou psychickou i fyzickou závislost,
vzrůst tolerance a závažný abstinenční syndrom (po náhlém vysazení vysokých
dávek barbiturátů vzniká abstinenční syndrom podobný jako u alkoholových
nebo opioidních závislostí). Psychická závislost na barbituráty se může
vyvinout již po několika týdnech užívání, vznik a rozsah fyzické závislosti
záleží na dávce a délce užívání. Mezi barbituráty, alkoholem a nebarbiturátovými
anxiolytiky a hypnotiky existuje vzájemná neúplná tolerance. Barbiturátová
a nebarbiturátová hypnotika indukují aktivitu jaterních enzymů, čímž urychlují
vlastní metabolismus a musí se zvyšovat dávky. Benzodiazepinová hypnotika
(anxiolytika s převažujícím hypnotickým účinkem, flunitrazepam, midazolam,
nitrazepam, triazolam) nevyvolávají toleranci, riziko vzniku závislosti
je relativně malé, existuje abstinenční syndrom po vysazení. Léčba závislosti
na látkách s tlumivým účinkem na CNS (zvláště barbiturátů) spočívá v reintoxikaci
a postupném vysazování látky.
- Anxiolytika
Jedná se o látky působící
anxiolyticky, hypnosedativně, antikonvulzivně a myorelaxačně; působí také
tlumivě na CNS, ale selektivněji než hypnotika. Chemicky se jedná především
o propandioly a benzodiazepiny. Mezi propandiolová anxiolytika patří meprobamát,
který je méně rizikový ve vyvolání závislosti než barbituráty, ale může
vzniknout tolerance a závislost fyzická i psychická; abstinenční syndrom
je podobný jako po vysazení barbiturátů. Benzodiazepinová anxiolytika vykazují
relativně nízké riziko vzniku závislosti, nicméně může vzniknout slabá
fyzická a silná psychická závislost (například na diazepam), nebo střední
fyzická a silná psychická závislost (například na alprazolam, oxazepam,
temazepam). Fyzická závislost vzniká obvykle po delší době, tolerance nemusí
vzrůstat, po vysazení vzniká abstinenční syndrom. Barbituráty a benzodiazepiny
jsou alosterickými modulátory funkce inhibičního GABAA receptoru. Aktivací
tohoto receptoru kyselinou gama-aminomáselnou (GABA) se otevírá interní
iontový kanál pro Cl- a dochází k hyperpolarizaci membrány. GABAA obsahuje
modulační benzodiazepinové vazebné místo, jehož obsazení umožňuje zvýšenou
aktivaci receptoru neuromediátorem. GABAA receptor se skládá z pěti podjednotek,
z nichž každá má řadu izoforem. Podjednotky se liší citlivostí pro GABA
a pro benzodiazepiny. Existují dva podtypy benzodiazepinových receptorů:
BZ1, BZ2. Vyskytují se ale i izoformy GABAA receptoru necitlivé na benzodiazepiny
(GABAAO, GABAAOr). Akutní podání benzodiazepinů osobám, které na nich nejsou
závislé, způsobuje zvýšení vodivosti pro Cl-, zvýšení inhibiční neurotransmise
a působí tím anxiolyticky. Předpokládá se, že nadměrné působení benzodiazepinů
na tyto receptory je farmakologickým mechanismem vzniku euforie a tendence
k opakovanému příjmu látky. Chronické podávání benzodiazepinů vede ke vzniku
tolerance a závislosti - dochází k adaptivním změnám v bezodiazepinových
receptorech, které způsobují sníženou odezvu GABAA receptoru na benzodiazepiny.
Náhlé vysazení benzodiazepinů potom vyvolá opačné příznaky než při intoxikaci.
Barbituráty a nebarbiturátová hypnotika působí přímo na chloridový kanál
GABAA receptoru a prodlužují dobu jeho otevření (zvyšují vodivost).
ALKOHOL
Hlavním farmakologickým
účinkem alkoholu je tlumivý účinek na CNS. Plazmatické koncentrace vyšší
než čtyři g/l mohou být smrtelné. Na účinky etanolu vzniká tolerance, podobně
jako u dalších látek působících tlumivě na CNS (opioidy, barbituráty, meprobamát
a další). Fyzická závislost doprovázející toleranci je velmi silná a komplexní
a vysazení požívání alkoholu může vést až ke smrti; z tohoto hlediska je
alkohol velmi tvrdá droga. Příčina alkoholismu není známa. Při terapii
alkoholismu se někdy používá disulfiram, což je látka, která narušuje metabolismus
acetaldehydu, který vzniká při metabolismu etanolu; akumulace acetaldehydu
vyvolává toxické příznaky a výrazný diskomfort. Molekulové mechanismy působení
alkoholu (akutní intoxikace, chronické efekty závislosti, tolerance, abstinenční
příznaky) nejsou dobře známy, neboť se jedná o látku, která nespecificky
působí na řadu neuromediátorových systémů. Předpokládá se, že alkohol působí
nejen přes zvýšení inhibičního působení GABAA receptoru, ale také přes
snížení excitační neurotransmise uskutečňované glutamátovými NMDA receptory.
Tyto účinky alkoholu mohou vysvětlovat některé jeho intoxikační, amnestické
a ataxické účinky. Přesný mechanismus, jímž tyto interakce přispívají k
pocitu uspokojení, není jasný. Vyvolání tendence pro opakování příjmu alkoholu
lze teoreticky vysvětlit účinky změněné aktivity GABAergního a glutamátergního
systému na uvolňování dopaminu v mezolimbické dopaminové dráze. Navíc alkohol
zřejmě uvolňuje opioidy a kanabinoidy v systému uspokojení. Blokování opioidních
receptorů naltrexonem snižuje u alkoholově závislých potřebu (dychtění,
bažení, angl. "craving") příjmu alkoholu. Zřejmě substituuje efekt alkoholu
na NMDA receptory a snižuje tak neuronální hyperexcitabilitu při abstinenčním
syndromu. Předpokládá se, že v citlivosti na etanol má úlohu tyrozinkináza,
která fosforyluje NMDA receptor.
PRCHAVÉ SYNTETICKÉ LÁTKY
Těkavá průmyslová rozpouštědla
(například alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, ketony
a acetáty) vyvolávají přechodnou stimulaci a následný útlum CNS. Může vzniknout
částečná tolerance a psychická závislost, ale nevzniká fyzická závislost
(nehrozí abstinenční syndrom). Komplikace jsou dány účinky rozpouštědel
a jejich příměsí. Existuje také závislost na těkavých nitritech, způsobená
tím, že například inhalace amynitrilu ("poppers") alteruje stav vědomí
a posiluje sexuální rozkoš.
KOFEIN
Kofein je nejrozšířenější
stimulační droga. Charakteristika závislosti (upevňování návyku, tolerance)
je podobná jako pro amfetaminy a kokain, ale závislost je mnohem slabší.
Dávka 50 až 200 mg zvyšuje psychickou aktivitu, snižuje únavu a ospalost,
antagonizuje účinky alkoholu. Chemicky se jedná o metylovaný purinový derivát
obsažený v kávě, který je podobně jako kokain zařazen mezi alkaloidy. Podezření,
že pití kávy není zdravé, nebylo nikdy zcela vyloučeno. V každém případě
kofein patří mezi návykové látky. Přinejmenším část stimulačních účinků
kofeinu je dána tím, že se jedná o inhibitor fosfodiesterázy (enzymu katalyzujícího
hydrolýzu cAMP). Podobný mechanismus účinku má i teofylin (1,3-dimethylxanthin)
obsažený v čaji. Nadměrný příjem kávy způsobuje typické symptomy sympatické
stimulace. Může (ale nemusí) dojít také k velmi mírnému zvýšení plazmatických
hladin katecholaminů. Kromě inhibičních účinků na fosfodiesterázu způsobuje
kofein uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického retikula srdečních myocytů.
Podporováno granty GA UK 27/2000 a MSM 111100001.
HALUCINOGENY
Halucinogeny jsou látky
vyvolávající psychickou alteraci (změny emotivity, vnímání, myšlení, chování
a jednání) až do stadia toxické endogenní psychózy. Pravé halucinace se
ale objevují zřídka. Mezi halucinogeny zahrnujeme dietylamid kyseliny d-lysergové
(LSD), psilocybin, dimetyltryptamin (DMT), meskalin, 2,5-dimetoxy-4metylamfetamin
(DOM), 3,4-metylendioxymetamfetamin (MDMA, "ecstasy") a další substituované
amfetaminy. Vzniká na ně nepříliš silná psychická závislost. Na LSD vzniká
rychle vysoká tolerance, která však brzy mizí. Fyzická závislost a abstinenční
příznaky po vysazení nevznikají. Po chronickém požívání halucinogenů (hlavně
LSD) se mohou i po vysazení objevit po čase poruchy vnímání, zrakové iluze
nebo halucinace (stavy nazývané "flash-backs") - mechanismus není znám,
ale zřejmě se jedná o důsledek neurochemické adaptace serotoninového systému.
Léčbu nevyžaduje ani tak vysazení drogy, jako různé psychopatologické poruchy
vzniklé nebo odkryté při jejím požívání. Halucinogeny se váží k řadě různých
receptorů, ale nejvýraznějším společným působením je agonismus serotoninových
receptorů typu 2A (5-HT2A). Ovlivňují rovněž 5-HT1A somatodendritické autoreceptory,
noradrenergní a dopaminergní systém a další. MDMA způsobuje také silné
uvolňování serotoninu z nervových zakončení serotonergních neuronů. Rychlý
vznik tolerance na halucinogeny se vysvětluje desenzibilizací 5-HT2A receptorů.
Poněkud výjimečné postavení mezi halucinogeny má fencyklidin (fencyklohexylpiperidin,
PCP, "andělský prach"), který působí hlavně jako antagonista NMDA receptorů
a který může u citlivých osob navodit negativní i pozitivní příznaky schizofrenie.
Tyto účinky PCP vedly k předpokladu, že při schizofrenii může být kromě
zvýšené aktivace dopaminového systému také snížená funkce mozkových glutamátergních
systémů. Účinků PCP je velmi mnoho, navíc je vysoce rozpustný v tucích
a jeho biologický účinek může proto přetrvat po dlouhou dobu. Jde o látku
podobnou ketaminu, po aplikaci se objevuje euforie a povznesená nálada,
předrážděnost, halucinace, analgezie, ztráta soudnosti, zmatenost, blokáda
citlivosti na senzorické podněty a bolest. Po delším užívání vznikají psychotické
stavy delirantní, manické, paranoidně-halucinatorní. Abstinenční syndrom
se neprojevuje. Závislost na PCP se vyskytuje zřídka. PCP působí jako alosterický
modulátor glutamátového ionotropního NMDA receptoru - specificky blokuje
interní Ca2+-kanál tohoto receptoru a snižuje vtok kalcia do buněk. Jak
již bylo uvedeno dříve, je Ca2+ významný druhý posel, který aktivuje řadu
buněčných enzymů závislých na Ca2+ a kalmodulinu. Tímto způsobem může PCP
působit i neuroprotektivně, ale za cenu narušení paměti a vzniku psychózy.