Přehled biochemických účinků vybraných návykových látek
Zdravotnické noviny (1. 3. 2002), autor: RNDr. Zdeněk Fišar, CSc.

V předešlém článku jsem shrnul základní neurochemické procesy ovlivňované návykovými látkami při jejich akutním nebo chronickém požívání. Nyní se pokusím podat stručný přehled dosud známých nebo předpokládaných neurochemických účinků vybraných návykových látek. Nejsou diskutovány interakce těchto látek při kombinovaném podávání.

OPIOIDY
Endogenní mozkové opioidy jsou peptidy odvozené z prekurzorových proteinů pro-opiomelanokortinu (POMC), proenkefalinu a prodynorfinu, které jsou štěpeny a opioidní peptidy jsou uloženy a uvolňovány při neurotransmisi. Není dosud zcela znám počet a funkce endogenních opioidů, jejich receptorů a úloha ve zmírnění bolesti a v jiném působení na CNS. Jako návykové látky jsou zneužívány například morfin, heroin, opium, fentanyl a kodein. Akutní intoxikace opioidy se projevuje euforií (což je hlavní příčina upevňování návyku jejich příjmu), zčervenáním a svěděním kůže, miózou, ospalostí, snížením dechové frekvence a poklesem tělesné teploty. Vzniká těžká psychická závislost, vyvíjí se tolerance (dávka musí být zvyšována). Fyzická závislost se projeví po vysazení drogy nebo podání specifického agonisty a projevuje se charakteristickým, časově omezeným abstinenčním syndromem, který přímo neohrožuje život pacienta. Opioidní antagonista naloxon může přivodit abstinenční syndrom u závislých osob. Klonidin (alfa2-adrenergní agonista) může snížit známky autonomní hyperaktivity při abstinenčním syndromu. Opioidní receptory se mohou readaptovat k normálu, pokud se zamezí dalšímu příjmu opioidů. Protože to může být příliš obtížné, používá se při detoxifikaci substituce metadonem, což je opioid podávaný ústně, jehož dávky jsou postupně snižovány. Pro substituci lze použít také buprenofin, který je částečným opioidním agonistou, v kombinaci s naloxonem. Podobné vlastnosti jako metadon má také L-alfa-acetylmetodol acetát (LAAM). Afinitu pro opioidy v mozku mají mý, delta a kappa opioidní peptidové receptory. Jedná se o receptory spojené s G proteiny, jejichž endogenními ligandy jsou enkefaliny (met-, leu-), dynorfiny a beta-endorfin. Primárním místem působení vztaženým k pocitu uspokojení pro morfin je mý receptor. Aktivace tohoto receptoru umožňuje aktivaci různých G proteinů, především ze tříd G1 a G0, které poté otevírají určité K+-kanály nebo uzavírají Ca2+-kanály a mění aktivitu adenylátcykláz. Obsazení mý receptoru agonistou tedy vede k řadě nitrobuněčných procesů a výsledná odezva závisí na expresi složek efektorových systémů v dané buňce.

KOKAIN
Mezi často zneužívaná psychostimulancia patří kokain, MDMA (3,4-metylendioxymetamfetamin, "extáze"), fenmetrazin, amfetamin, metamfetamin (pervitin; "perník"), metylfenidát, nikotin a další. Kokain je lokální anestetikum a inhibitor monoaminových přenašečů. Vysokoafinní vazebné místo pro kokain bylo nalezeno na membránových přenašečích pro dopamin, serotonin a noradrenalin. Kokain navíc blokuje napěťově řízené Na+-kanály. Účinky kokainu, jako vznik euforie, zvýšené bdělosti a pocitu nesmírné síly, jsou vysvětlovány především blokádou dopaminového přenašeče. Kokain působí podobně i na přenašeče pro serotonin a noradrenalin, způsobuje navíc zvýšené uvolňování dopaminu, serotoninu nebo noradrenalinu z presynaptických zakončení tím, že obrátí funkci jejich membránových přenašečů. Opakovaná intoxikace kokainem vede ke vzniku tolerance; v některých případech dochází ke vzniku senzitizace (obrácené tolerance), kdy běžná dávka kokainu vyvolá stav akutní paranoidní psychózy. Dlouhodobé podávání kokainu vede také k desenzibilizaci (down-regulaci) dopaminových receptorů vystavených zvýšeným koncentracím uvolněného dopaminu. Na kokain vzniká silná psychická závislost, ale nevzniká závislost fyzická (po vysazení nehrozí abstinenční syndrom). Kokain je velmi krátce působící drogou a při časté aplikaci se mohou objevit toxické příznaky. Snížené sérové koncentrace cholinesterázy, která určuje rychlost eliminace kokainu z plazmy, mohou způsobit vysokou toxicitu kokainu. Léčení akutní kokainové intoxikace většinou není nutné, chronické užívání kokainu vyžaduje dohled a léčbu (mohou se objevit deprese).

AMFETAMINY
Amfetaminy jsou stimulační drogy s účinky podobnými jako kokain, včetně vedlejších účinků, toxicity a abstinenčního syndromu. Euforie vyvolaná amfetaminy je ale menší než u kokainu. Psychická závislost na ně vzniká v různé míře, tolerance se vyvíjí pomalu. Dlouhodobé intravenózní podávání vysokých dávek vede ke vzniku paranoidní psychózy. Vysazení drogy nezpůsobuje žádné specifické příznaky, ale může se objevit deprese. Nejčastěji zneužívaný amfetamin je metamfetamin. Amfetaminy uplatňují své působení jak přes dopaminový přenašeč v plazmatické membráně, tak přes přenašeče monoaminových neuromediátorů v membráně synaptických váčků, tj. přes uvolňování dopaminu z presynaptických zásob. Amfetaminy tedy zvyšují uvolňování dopaminu do synaptické štěrbiny, což je považováno za jejich hlavní mechanismus působení. Mají také slabší vliv na uvolňování noradrenalinu a některé deriváty i na uvolňování serotoninu. Na základě měření po podání kokainu nebo amfetaminu se předpokládá existence nového neuropeptidového systému, který by měl mít úlohu ve škodlivém užívání drog, v kontrole stresu a ve výživovém chování.

KANABINOIDY
Kanabinoidy jsou psychoaktivní látkou kanabisových přípravků (sušená rostlina Cannabis sativa - marihuana, nebo její pryskyřice - hašiš); účinnou látkou je především delta9-tetrahydrocannabinol (9-THC) a delta8-tetrahydrokanabinol (8-THC). Mají jak stimulační, tak sedativní vlastnosti. Při běžné intoxikaci vyvolávají kanabinoidy pocit pohody, uvolnění, přátelství, snové stavy vědomí, pocity blaha, excitace, exaltace a vnitřní radosti (ozn. jako "high"), objevuje se porucha vnímání času, barev a prostoru, zpomalení myšlení, poškození dočasné paměti a pocit získání neobyčejného vhledu. Ve vysokých dávkách mohou vzniknout panické stavy, toxické delirium a zřídka i psychóza. U těžkých každodenních uživatelů se může objevit tzv. amotivační syndrom, projevující se sníženým elánem a ctižádostí a jinými sociálními a pracovními potížemi. Vznik tolerance je diskutabilní. Chronické podávání kanabinoidů může vyvolat psychickou závislost, nikoli však závislost fyzickou. Neobjevuje se abstinenční syndrom. Syntetický delta9-THC se používá pro výzkum a v klinice (například pro tlumení nauzey a zvracení při chemoterapii nádorových onemocnění). delta9-THC a jeho metabolity lze detekovat v moči po dlouhou dobu (týdny i měsíce) po požití drogy. Kanabinoidy interagují s kanabinoidními receptory v mozku, což vede k uvolňování dopaminu v mezolimbickém systému odpovědném za pocit uspokojení. Dosud byly identifikovány dva podtypy kanabinoidních receptorů, CB1 a CB2. Oba tyto podtypy působí přes GI/0 proteiny negativně na adenylátcyklázu a pozitivně na mitogenem aktivovanou proteinkinázu. CB1 dále působí přes Gi/0 proteiny negativně nebo pozitivně na určité typy iontových kanálů pro K+ nebo Ca2+ a na řadu dalších procesů podílejících se na přenosu nervového signálu. CB1 se vyskytuje jak v centrálním nervovém systému, tak v určitých periferních tkáních. Aktivace tohoto receptoru lokalizovaném na centrálních nebo periferních nervových zakončeních potlačuje uvolňování excitačních nebo inhibičních neuromediátorů, jako je acetylcholin, noradrenalin, dopamin, serotonin (5-HT), kyselina gama-aminomáselná (GABA), glutamát a aspartát. Přes CB1 receptory se uplatňují také účinky alkoholu. Podtyp CB2 je lokalizován hlavně v buňkách imunitního systému. Nejvýznamnějšími endogenními ligandy kanabinoidních receptorů jsou arachidonoyl etanolamid (anandamid) a 2-arachidonoyl glycerol. Agonisté kanabinoidních receptorů jsou děleny do čtyřech skupin: klasické, neklasické, aminoalkylindoly a eikosanoidy. Nejčastěji jsou studovány psychotropní rostlinné kanabinoidy patřící do skupiny klasických: delta9-THC a delta8-THC. Primárním místem působení vztaženým k žádoucím subjektivním účinkům je pro tyto kanabinoidy CB1 receptor. Anandamid lze považovat za nový typ neuromediátoru, neboť se jedná o lipid. Je znám také specifický antagonista kanabinoidů v mozku, který by potencionálně mohl být využit v léčbě závislostí na návykových látkách, a který je již testován u schizofrenie, neboť se předpokládá, že toto onemocnění je spojeno s hyperaktivitou stejné dopaminové cesty, která zprostředkuje pocit uspokojení a je nadstimulována návykovými látkami.

NIKOTIN
Nikotin je alkaloid (pyridin-N-metylpyrrolidin) obsažený v tabáku. Jedná se o mitotický jed, který zvyšuje dráždivost CNS. Je velmi toxický (smrtelná dávka je 60 mg nikotinu), ale inhalací se do těla dostává tak malá dávka, že akutní otrava nehrozí. Nezpůsobuje výraznou fyzickou závislost, ale psychická závislost je silná. Nikotin je agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru (nAChR), který má 8 podtypů (alfa1, alfa2, alfa3, alfa4, alfa6, alfa7, alfa8 a alfa9). Všechny podtypy mají pentamerní strukturu, tj. pět podjednotek tvořících iontový kanál pro Na+, případně i pro K+ nebo Ca2+. Vazba nikotinu tedy vede k otevření iontového kanálu tohoto receptoru. V CNS jsou tyto receptory lokalizovány především presynapticky a modulují uvolňování neuromediátorů. Příčina pro upevňování návyku příjmu nikotinu je podobná jako pro kokain a amfetaminy. Nikotin působí přímo na nikotinové acetylcholinové receptory, které jsou lokalizovány na mezolimbických dopaminergních neuronech, a způsobuje tak uvolňování dopaminu z těchto neuronů, což vede k pocitu uspokojení a požitku. Kromě zlepšení nálady a vědomí je také snížena chuť k jídlu. Účinky nikotinu jsou ovšem mnohem kratší a jemnější, než účinky kokainu, a primární farmakologické mechanismy jsou rovněž odlišné. Nikotin může způsobit snížení dostupnosti nikotinových receptorů (ukrytím do membránových jamek) krátce po vazbě na ně, takže dopaminergní stimulace mezolimbických dopaminových receptorů je zastavena krátce po malé nikotinové stimulaci. Nikotin tedy vyvolá žádoucí, ale relativně malý pocit uspokojení ("minirush") následovaný pomalým poklesem, dokud se nikotinové receptory neobnoví a kuřák si nedá další cigaretu. Dochází tedy k určité samoregulaci účinku nikotinu. Po určitém čase může u kuřáků dojít k upregulaci nikotinových acetylcholinových receptorů, čímž je kompenzováno jejich ukrývání. Tyto receptorové změny mohou podmiňovat vznik závislosti na nikotin a případně abstinenčního syndromu. Na vzniku závislosti se může podílet také geneticky kontrolovaná aktivita jaterního enzymu CYP2A6, který nikotin odbourává. Léčba spočívá ve snaze o snížení abstinenčního syndromu. Jednou možností je podávání nikotinu transdermálně, kdy se udržují stabilní hladiny nikotinu, které se postupně snižují, což dává čas pro readaptaci nikotinových a dopaminových receptorů. Kromě kožních náplastí se v náhradní nikotinové terapii používají také tablety, žvýkací guma, nosní spray nebo inhalátor. Úspěch tohoto způsobu léčby závisí na motivaci kuřáka. Jiný terapeutický přístup spočívá v pokusu eliminovat bažení po kouření zvýšením hladin uvolněného dopaminu blokátorem dopaminových a noradrenalinových přenašečů bupropionem.

HYPNOTIKA A ANXIOLYTIKA
- Hypnotika
Hypnotika lze dělit na barbiturátová, nebarbiturátová, benzodiazepinová, hypnotika III. generace a ostatní. U hypnotik III. generace není riziko vzniku závislosti, ani abstinenčního syndromu. Barbituráty (amobarbital, cyklobarbital, fenobarbital, hexobarbital, pentobarbital) i nebarbiturátová hypnotika (glutetimid, metacholon) mají stejné charakteristiky závislosti, tj. silnou psychickou i fyzickou závislost, vzrůst tolerance a závažný abstinenční syndrom (po náhlém vysazení vysokých dávek barbiturátů vzniká abstinenční syndrom podobný jako u alkoholových nebo opioidních závislostí). Psychická závislost na barbituráty se může vyvinout již po několika týdnech užívání, vznik a rozsah fyzické závislosti záleží na dávce a délce užívání. Mezi barbituráty, alkoholem a nebarbiturátovými anxiolytiky a hypnotiky existuje vzájemná neúplná tolerance. Barbiturátová a nebarbiturátová hypnotika indukují aktivitu jaterních enzymů, čímž urychlují vlastní metabolismus a musí se zvyšovat dávky. Benzodiazepinová hypnotika (anxiolytika s převažujícím hypnotickým účinkem, flunitrazepam, midazolam, nitrazepam, triazolam) nevyvolávají toleranci, riziko vzniku závislosti je relativně malé, existuje abstinenční syndrom po vysazení. Léčba závislosti na látkách s tlumivým účinkem na CNS (zvláště barbiturátů) spočívá v reintoxikaci a postupném vysazování látky.

- Anxiolytika
Jedná se o látky působící anxiolyticky, hypnosedativně, antikonvulzivně a myorelaxačně; působí také tlumivě na CNS, ale selektivněji než hypnotika. Chemicky se jedná především o propandioly a benzodiazepiny. Mezi propandiolová anxiolytika patří meprobamát, který je méně rizikový ve vyvolání závislosti než barbituráty, ale může vzniknout tolerance a závislost fyzická i psychická; abstinenční syndrom je podobný jako po vysazení barbiturátů. Benzodiazepinová anxiolytika vykazují relativně nízké riziko vzniku závislosti, nicméně může vzniknout slabá fyzická a silná psychická závislost (například na diazepam), nebo střední fyzická a silná psychická závislost (například na alprazolam, oxazepam, temazepam). Fyzická závislost vzniká obvykle po delší době, tolerance nemusí vzrůstat, po vysazení vzniká abstinenční syndrom. Barbituráty a benzodiazepiny jsou alosterickými modulátory funkce inhibičního GABAA receptoru. Aktivací tohoto receptoru kyselinou gama-aminomáselnou (GABA) se otevírá interní iontový kanál pro Cl- a dochází k hyperpolarizaci membrány. GABAA obsahuje modulační benzodiazepinové vazebné místo, jehož obsazení umožňuje zvýšenou aktivaci receptoru neuromediátorem. GABAA receptor se skládá z pěti podjednotek, z nichž každá má řadu izoforem. Podjednotky se liší citlivostí pro GABA a pro benzodiazepiny. Existují dva podtypy benzodiazepinových receptorů: BZ1, BZ2. Vyskytují se ale i izoformy GABAA receptoru necitlivé na benzodiazepiny (GABAAO, GABAAOr). Akutní podání benzodiazepinů osobám, které na nich nejsou závislé, způsobuje zvýšení vodivosti pro Cl-, zvýšení inhibiční neurotransmise a působí tím anxiolyticky. Předpokládá se, že nadměrné působení benzodiazepinů na tyto receptory je farmakologickým mechanismem vzniku euforie a tendence k opakovanému příjmu látky. Chronické podávání benzodiazepinů vede ke vzniku tolerance a závislosti - dochází k adaptivním změnám v bezodiazepinových receptorech, které způsobují sníženou odezvu GABAA receptoru na benzodiazepiny. Náhlé vysazení benzodiazepinů potom vyvolá opačné příznaky než při intoxikaci. Barbituráty a nebarbiturátová hypnotika působí přímo na chloridový kanál GABAA receptoru a prodlužují dobu jeho otevření (zvyšují vodivost).

ALKOHOL
Hlavním farmakologickým účinkem alkoholu je tlumivý účinek na CNS. Plazmatické koncentrace vyšší než čtyři g/l mohou být smrtelné. Na účinky etanolu vzniká tolerance, podobně jako u dalších látek působících tlumivě na CNS (opioidy, barbituráty, meprobamát a další). Fyzická závislost doprovázející toleranci je velmi silná a komplexní a vysazení požívání alkoholu může vést až ke smrti; z tohoto hlediska je alkohol velmi tvrdá droga. Příčina alkoholismu není známa. Při terapii alkoholismu se někdy používá disulfiram, což je látka, která narušuje metabolismus acetaldehydu, který vzniká při metabolismu etanolu; akumulace acetaldehydu vyvolává toxické příznaky a výrazný diskomfort. Molekulové mechanismy působení alkoholu (akutní intoxikace, chronické efekty závislosti, tolerance, abstinenční příznaky) nejsou dobře známy, neboť se jedná o látku, která nespecificky působí na řadu neuromediátorových systémů. Předpokládá se, že alkohol působí nejen přes zvýšení inhibičního působení GABAA receptoru, ale také přes snížení excitační neurotransmise uskutečňované glutamátovými NMDA receptory. Tyto účinky alkoholu mohou vysvětlovat některé jeho intoxikační, amnestické a ataxické účinky. Přesný mechanismus, jímž tyto interakce přispívají k pocitu uspokojení, není jasný. Vyvolání tendence pro opakování příjmu alkoholu lze teoreticky vysvětlit účinky změněné aktivity GABAergního a glutamátergního systému na uvolňování dopaminu v mezolimbické dopaminové dráze. Navíc alkohol zřejmě uvolňuje opioidy a kanabinoidy v systému uspokojení. Blokování opioidních receptorů naltrexonem snižuje u alkoholově závislých potřebu (dychtění, bažení, angl. "craving") příjmu alkoholu. Zřejmě substituuje efekt alkoholu na NMDA receptory a snižuje tak neuronální hyperexcitabilitu při abstinenčním syndromu. Předpokládá se, že v citlivosti na etanol má úlohu tyrozinkináza, která fosforyluje NMDA receptor.

PRCHAVÉ SYNTETICKÉ LÁTKY
Těkavá průmyslová rozpouštědla (například alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, ketony a acetáty) vyvolávají přechodnou stimulaci a následný útlum CNS. Může vzniknout částečná tolerance a psychická závislost, ale nevzniká fyzická závislost (nehrozí abstinenční syndrom). Komplikace jsou dány účinky rozpouštědel a jejich příměsí. Existuje také závislost na těkavých nitritech, způsobená tím, že například inhalace amynitrilu ("poppers") alteruje stav vědomí a posiluje sexuální rozkoš.

KOFEIN
Kofein je nejrozšířenější stimulační droga. Charakteristika závislosti (upevňování návyku, tolerance) je podobná jako pro amfetaminy a kokain, ale závislost je mnohem slabší. Dávka 50 až 200 mg zvyšuje psychickou aktivitu, snižuje únavu a ospalost, antagonizuje účinky alkoholu. Chemicky se jedná o metylovaný purinový derivát obsažený v kávě, který je podobně jako kokain zařazen mezi alkaloidy. Podezření, že pití kávy není zdravé, nebylo nikdy zcela vyloučeno. V každém případě kofein patří mezi návykové látky. Přinejmenším část stimulačních účinků kofeinu je dána tím, že se jedná o inhibitor fosfodiesterázy (enzymu katalyzujícího hydrolýzu cAMP). Podobný mechanismus účinku má i teofylin (1,3-dimethylxanthin) obsažený v čaji. Nadměrný příjem kávy způsobuje typické symptomy sympatické stimulace. Může (ale nemusí) dojít také k velmi mírnému zvýšení plazmatických hladin katecholaminů. Kromě inhibičních účinků na fosfodiesterázu způsobuje kofein uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického retikula srdečních myocytů.

Podporováno granty GA UK 27/2000 a MSM 111100001.

HALUCINOGENY
Halucinogeny jsou látky vyvolávající psychickou alteraci (změny emotivity, vnímání, myšlení, chování a jednání) až do stadia toxické endogenní psychózy. Pravé halucinace se ale objevují zřídka. Mezi halucinogeny zahrnujeme dietylamid kyseliny d-lysergové (LSD), psilocybin, dimetyltryptamin (DMT), meskalin, 2,5-dimetoxy-4metylamfetamin (DOM), 3,4-metylendioxymetamfetamin (MDMA, "ecstasy") a další substituované amfetaminy. Vzniká na ně nepříliš silná psychická závislost. Na LSD vzniká rychle vysoká tolerance, která však brzy mizí. Fyzická závislost a abstinenční příznaky po vysazení nevznikají. Po chronickém požívání halucinogenů (hlavně LSD) se mohou i po vysazení objevit po čase poruchy vnímání, zrakové iluze nebo halucinace (stavy nazývané "flash-backs") - mechanismus není znám, ale zřejmě se jedná o důsledek neurochemické adaptace serotoninového systému. Léčbu nevyžaduje ani tak vysazení drogy, jako různé psychopatologické poruchy vzniklé nebo odkryté při jejím požívání. Halucinogeny se váží k řadě různých receptorů, ale nejvýraznějším společným působením je agonismus serotoninových receptorů typu 2A (5-HT2A). Ovlivňují rovněž 5-HT1A somatodendritické autoreceptory, noradrenergní a dopaminergní systém a další. MDMA způsobuje také silné uvolňování serotoninu z nervových zakončení serotonergních neuronů. Rychlý vznik tolerance na halucinogeny se vysvětluje desenzibilizací 5-HT2A receptorů. Poněkud výjimečné postavení mezi halucinogeny má fencyklidin (fencyklohexylpiperidin, PCP, "andělský prach"), který působí hlavně jako antagonista NMDA receptorů a který může u citlivých osob navodit negativní i pozitivní příznaky schizofrenie. Tyto účinky PCP vedly k předpokladu, že při schizofrenii může být kromě zvýšené aktivace dopaminového systému také snížená funkce mozkových glutamátergních systémů. Účinků PCP je velmi mnoho, navíc je vysoce rozpustný v tucích a jeho biologický účinek může proto přetrvat po dlouhou dobu. Jde o látku podobnou ketaminu, po aplikaci se objevuje euforie a povznesená nálada, předrážděnost, halucinace, analgezie, ztráta soudnosti, zmatenost, blokáda citlivosti na senzorické podněty a bolest. Po delším užívání vznikají psychotické stavy delirantní, manické, paranoidně-halucinatorní. Abstinenční syndrom se neprojevuje. Závislost na PCP se vyskytuje zřídka. PCP působí jako alosterický modulátor glutamátového ionotropního NMDA receptoru - specificky blokuje interní Ca2+-kanál tohoto receptoru a snižuje vtok kalcia do buněk. Jak již bylo uvedeno dříve, je Ca2+ významný druhý posel, který aktivuje řadu buněčných enzymů závislých na Ca2+ a kalmodulinu. Tímto způsobem může PCP působit i neuroprotektivně, ale za cenu narušení paměti a vzniku psychózy.