NEUROCHEMIE NÁVYKOVÝCH LÁTEK
Zdravotnické noviny (1. 3. 2002), autor: RNDr. Zdeněk Fišar, Csc.
 

Škodlivé užívání psychotropních látek je zřejmě největším celosvětovým zdravotnickým problémem. Výchozím postulátem pro studium biochemických účinků návykových látek je předpoklad, že jejich účinky jsou způsobeny narušením normálního přenosu signálu v mozku. V tomto článku se pokusím shrnout poznatky o tom, jak užívání a zneužívání návykových látek ovlivňuje mozek z hlediska změn v chemické neurotransmisi. Další důležité aspekty škodlivého užívání drog zde nejsou diskutovány. Stručně popisuji základní cesty přenosu signálu přes chemickou synapsi, a to především na úrovni receptorové a postreceptorové. Nejlépe jsou známa primární místa biochemických účinků návykových látek odpovědná za vznik pocitu uspokojení po jejich požití. Pro pochopení neurochemických mechanismů vzniku návyku, tolerance a abstinenčního syndromu je nezbytné studovat buněčné změny vyvolané chronickým požíváním drog. V současné době je pozornost zaměřena především na změny exprese určitých genů.

KLASIFIKACE NÁVYKOVÝCH LÁTEK
Pro klasifikaci návykových látek lze použít rozdělení uvedené v kapitole "Duševní poruchy a poruchy chování" 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí a dalších zdravotních problémů (MKN-10, resp. ICD-10). V oddíle "Duševní poruchy a poruchy chování vyvolané účinkem psychoaktivních látek" (F10 až F19) je zde uvedeno uspořádání duševních poruch a poruch chování vyvolaných účinkem psychoaktivních látek. Třetí znak v kódovém značení určuje, o jakou drogu se jedná (viz tab. č. l), čtvrtý a pátý znak označují psychopatologický syndrom (akutní intoxikace, škodlivé užívání, syndrom závislosti, odvykací stav, odvykací stav s deliriem, psychotická porucha, amnestický syndrom, reziduální stav a psychotická porucha s pozdním začátkem, jiné duševní poruchy a poruchy chování, nespecifikovaná duševní porucha a porucha chování). Hlavní třídy návykových látek, spolu s molekulovým místem jejich primárního biochemického účinku odpovědným za pocit uspokojení (odměny), jsou uvedeny v tabulce č. 2. Důležitým kritériem pro klasifikaci návykových látek může být jejich schopnost vyvolat toleranci a psychickou nebo fyzickou závislost. V tabulce č. 3 jsou uvedeny tyto parametry pro některé drogy v kvalitativní stupnici: velmi silná > silná > střední > slabá > žádná.

NITROBUNĚČNÝ PŘENOS SIGNÁLU V CNS
Jak je vidět z údajů v tabulce č. 2, jsou pro pochopení molekulárních mechanismů vzniku požitku po příjmu drogy a mechanismů souvisejících se vznikem tolerance a závislosti nezbytné znalosti neurochemie přenosu nervového signálu. V této kapitole jsou uvedeny základní stupně nitrobuněčného přenosu nervového signálu, které mohou být návykovými látkami ovlivněny. Nitrobuněčným přenosem nervového signálu se rozumí všechny procesy v postsynaptické nebo presynaptické buňce následující po navázání neuromediátoru nebo jiného agonisty na specifické vazebné místo receptoru. Poté je buď otevřen interní iontový kanál v tomto receptoru, nebo je aktivována kaskáda procesů zahrnujících obvykle aktivaci G proteinů, efektorových enzymů, proteinkináz a fosfatáz, vedoucí ke změně membránového potenciálu cílové buňky nebo změně funkce a aktivity určitých buněčných proteinů, včetně jaderných. Molekuly stimulující membránové receptory bývají označovány jako první poslové, další přenos na enzymy umožňující fosforylaci a defosforylaci buněčných proteinů je zprostředkován specializovanými molekulami, tzv. druhými posly. Jako druzí poslové byly v mozku rozpoznány především cyklické nukleotidy (cyklický adenosinmonofosfát, cyklický guanosinmonofosfát), kalcium, fosfoinositidové metabolity (diacylglycerol a inositoltrifosfát), metabolity kyseliny arachidonové (prostaglandiny, prostacykliny, tromboxany, leukotrieny). Za druhého posla lze považovat i oxid dusnatý. Proteiny fosforylované proteinkinázami aktivovanými druhými posly jsou odpovědné za výsledný fyziologický efekt a lze je často považovat za třetí posly.

CYKLICKÝ ADENOSINMONOFOSFÁT (cAMP) A CYKLICKÝ GUANOSINMONOFOSFÁT (cGMP)
Molekula cAMP vzniká při aktivaci adenylátcykláz z adenosintrifosfátu (ATP) za přítomnosti Mg2+ (viz obr. č. 1), aktivuje specifické proteinkinázy závislé na cAMP (PKA), které potom fosforylují prakticky všechny typy neuronálních proteinů. Působení cAMP je ukončeno jeho hydrolýzou na AMP. Vznik a degradace cGMP je analogická jako pro cAMP s tím, že výchozí látkou je GTP a enzymem katalyzujícím tvorbu cGMP z GTP je guanylátcykláza.

- Fosfoinositidy
Vazba agonisty k receptoru vede v řadě případů k aktivaci fosfolipáz typu C specifických pro fosfoinositidy (Pl-PLC), katalyzující hydrolýzu fosfatidylinositolbifosfátu na diacylglycerol a inositoltrifosfát, které mají funkci druhých poslů (viz obr. č. 2). Inositoltrifosfát se váže k nitrobuněčným receptorům a způsobuje tak uvolnění Ca2+ z nitrobuněčných zásob v endoplazmatickém retikulu. Ca2+ poté aktivuje proteinkinázy a proteinázy závislé na vápníku a kalmodulinu (CaM). Diacylglycerol přímo aktivuje proteinkinázy typu C (PKC), které fosforylují buněčné proteiny, čímž modulují jejich vlastnosti.

- Kalcium
Kalcium je významný druhý posel, jehož změněnou nitrobuněčnou koncentraci vyvolává specifický neuromediátor nebo jeho agonista, hormon či růstový faktor, u excitovatelných buněk také depolarizace membrány. Ca2+ se do cytoplazmy dostává z vnějšího prostředí nebo z nitrobuněčných zásob v endoplazmatickém retikulu (viz obr. č. 3). Nízké nitrobuněčné koncentrace Ca2+ jsou kontrolovány a udržovány Ca2+/-ATPázovými pumpami a výměnným transportem Na+/-Ca2+. Nitrobuněčné kalcium aktivuje kalmodulin, a ten umožňuje přenos signálu na specifické proteinkinázy a fosfatázy.

- Fosforylace
Většina fyziologických účinků vyvolaných mimobuněčnými signály (neuromediátory, návykovými látkami, hormony, světlem, růstovými faktory) se uskutečňuje přes fosforylaci a defosforylaci buněčných proteinů. Fosforylace je přenos zbytku kyseliny fosforečné z ATP na specifické části proteinů, proces vyžaduje Mg2+ a je katalyzován různými proteinkinázami. Navázání fosfátové skupiny se záporným nábojem změní vlastnosti daného proteinu do doby, než dojde k jeho defosforylaci katalyzované proteinfosfatázami.

- Transkripční faktory
Neuroadaptace vyvolaná chronickou aktivací přenosových cest neuromediátory, návykovými látkami nebo jinými biologicky aktivními molekulami je umožněna změnou produkce určitých proteinů a jejich mRNA. Regulace genové exprese se může projevit na úrovni transkripce, posttranskripčních úprav, translace a posttranslačních úprav. Pro zahájení transkripce je nutná přítomnost transkripčních faktorů, což jsou regulační proteiny, které se váží na regulační oblasti promotoru nebo zesilovače transkripce a navozují zahájení transkripce. Většina transkripčních faktorů reguluje transkripci pozitivně. Indukovatelné transkripční faktory jsou na DNA rozpoznávány tzv. elementy odezvy (angl. "response elements"), což jsou krátké sekvence DNA v oblasti promotorů a zesilovačů transkripce. Indukce aktivity transkripčních faktorů se uskutečňuje přes jejich fosforylaci a defosforylaci, vazbu specifického ligandu, nebo uvolnění navázaného inhibitoru. Důležitým regulátorem transkripce je cAMP, který se váže k regulační podjednotce proteinkinázy A, což usnadňuje uvolnění jejích katalytických podjednotek, které mohou procházet jadernou membránou a fosforylovat protein vážící se v genomu na element odezvy na cAMP (CREB, angl. "cAMP response element-binding protein") a k němu vztažené proteiny. Fosforylovaný CREB potom zvyšuje transkripci určitých genů.

NEUROCHEMICKÉ MECHANISMY ÚČINKU NÁVYKOVÝCH LÁTEK
Primárním místem účinku návykových látek, jejichž aktivace vede k rychlým procesům odpovědným za vyvolání pocitu uspokojení nebo jiných pocitů, kvůli nimž je návyková látka požívána, mohou být především (viz obr. č. 4):

1. Receptory pro neuromediátory, na něž droga působí agonisticky (mí opioidní peptidový, kanabinoidní CBI, nikotinový acetylcholinový, serotoninové a další) nebo modulačně (glutamátové ionotropní, GABAA a další).

2. Membránové přenašeče pro monoaminové neuromediátory, tj. pro dopamin (DAT), serotonin (SERT) a noradrenalin (NET). Při vzniku tolerance a závislosti se uplatňují především postreceptorové procesy, vedoucí k neuroadaptaci na primární účinky návykových látek a jsou tedy ovlivněny:

3. Molekuly efektorových systémů a systémů druhých a třetích poslů (G proteiny, adenylátcyklázy, fosfolipázy C, proteinkinázy, fosfatázy, transkripční faktory).

V drahách transdukce signálu v neuronech se uplatňuje řada kladných i záporných zpětných vazeb, které nejsou na obrázcích 1, 2 a 3 znázorněny. Toto zpětnovazebné působení značně komplikuje možnost korelovat měřitelné biochemické změny s klinicky hodnocenými změnami chování a myšlení. Předpokládá se, že konečnou společnou neurochemickou cestou pro upevňování návyku, uspokojení a vyvolání příjemných prožitků je v mozku mezolimbická dopaminová projekce. Uvolňování dopaminu z mezolimbických neuronů přitom může být vyvoláno jak látkami organismu vlastními, tak různými návykovými látkami (viz tab. č. 4). Látky, jako alkohol, opioidy, psychostimulancia, marihuana, benzodiazepiny, hypnotika, halucinogeny a nikotin, mají skutečně vliv na mezolimbický dopaminergní systém. Uvolněný dopamin poté aktivuje postsynaptické limbické dopaminové receptory (především typu D2), což vede k uvedeným prožitkům. Drogami navozené pocity uspokojení jsou bohužel často natolik výrazné, že vedou k vytvoření psychické závislosti.

BUNĚČNÉ ZMĚNY VYVOLANÉ NÁVYKOVÝMI LÁTKAMI
V buňkách, které na svém povrchu nesou receptory pro návykové látky, vyvolá aktivace těchto receptorů neurochemické procesy, podobné jako při účincích neuromediátorů a růstových faktorů. Z hlediska rychlosti odezvy na vazbu drogy k receptoru lze rozlišit:

1. Velmi rychlé změny (během milisekund): uskutečňují se přes otevírání a zavírání interních iontových kanálů v aktivovaných receptorech, což vede ke změnám polarizace membrány (v případě Na+, K+ nebo Cl-kanálů) nebo ke změnám v koncentraci nitrobuněčného Ca2+. Například aktivace opioidních receptorů se projevuje především otevřením K+/- kanálů spojených s G proteiny, aktivace nikotinových acetylcholinových receptorů otevřením interních Na+/- kanálů apod.

2. Pomalejší odezva (během sekund až minut): jedná se především o procesy spojené s aktivací G proteinů, efektorových systémů, systémů druhých poslů a proteinkináz, které fosforylují různé buněčné proteiny a mění tak jejich funkční stav až do doby jejich defosforylace fosfoproteinfosfatázami. Fosforylace DAT tak proteinkinázou C snižuje rychlost uptake (vtoku) dopaminu do presynaptického zakončení, fosforylace mí receptoru proteinkinázou C snižuje jeho odezvu na vazbu agonisty, podobně se fosforylací mění vlastnosti NMDA nebo GABA receptoru a dalších. Dále mohou být fosforylací změněny další stupně postreceptorového přenosu signálu, tj. systémy druhých poslů, proteinkinázy, fosfatázy, transkripční faktory. Některé návykové látky mohou měnit přímo aktivitu různých enzymů zapojených do přenosu nervového signálu (například fosfolipázy C) a měnit tak hladiny druhých poslů v buňkách. Jak již bylo uvedeno, Ca2+ je významný druhý posel ovlivňující řadu buněčných procesů souvisejících s přenosem signálu. Návykové látky mohou hladinu nitrobuněčného kalcia ovlivňovat těmito způsoby:

- modulací vtoku Ca2+ přes iontový kanál NMDA receptoru, například fencyklidinem,

- modulací vstupu mimobuněčného Ca2+ do buňky nebo uvolňování Ca2+ z nitrobuněčných zásob (kalciosomů), například přímou či nepřímou aktivací receptorů spojených s G proteiny, které tyto procesy řídí.

Kromě vazby na receptory mohou návykové látky působit primárně také na membránové přenašeče neuromediátorů nebo mohou měnit dynamické vlastnosti lipidové dvojvrstvy a tím ovlivňovat funkci řady membránových systémů podílejících se na přenosu signálu.

3. Pomalé procesy (během hodin až dnů) navazují na fosforylaci buněčných proteinů aktivovanými proteinkinázami. Jedná se například o změnu exprese a aktivity řady transkripčních faktorů, a tím o zvýšenou genovou expresi určitých buněčných proteinů a jiných molekul. Podobné mechanismy se podílejí například na léčbě závislosti (metadonem), jehož podávání vede k výrazné fosforylaci a desenzibilizaci mí opioidních receptorů. Některé tyto procesy vedou ke vzniku paměťových stop (tvořených zřejmě jemnými morfologickými a molekulovými změnami v nervových spojích) trvajících i po celou dobu života. Přesné biochemické děje související s pamětí nejsou dosud známy, ale je zřejmá úloha syntézy proteinů. Blokátory syntézy proteinů blokují také některé dlouhodobé účinky podávání drog. Z hlediska studia dlouhodobých účinků požívání návykových látek se největší pozornost věnuje změnám aktivace transkripčních faktorů a následným změnám exprese příslušných genů.

GENETICKÉ FAKTORY
Náchylnost ke vzniku závislosti na návykových látkách je, podobně jako řady poruch chování, ovlivněna jak genetickými faktory, tak vlivem prostředí a osobností závislého. Hledání genů přispívajících k náchylnosti na vznik závislosti vychází především z poznatků získaných na zvířecích modelech, kde je možné studovat chování geneticky modifikovaných chovů, například transgenních myší se zvýšenou ("overexpression") nebo sníženou ("knockout") expresí určitých genů (genů kódujících receptory pro návykové látky, pro přenašeče neuromediátorů apod.). Např. studie zabývající se kokainem a amfetaminy se zaměřují na přenašeče dopaminu (DAT) a serotoninu (SERT), na přenašeče v membráně synaptických váčků a na dopaminové receptory. Výsledky těchto studií ale ukazují, že poznatky o primárních místech působení návykových látek neposkytují jednoznačné vysvětlení vzniku závislostí. Například u myší se zvýšenou expresí DAT byla pozorována větší záliba v kokainu než u kontrol, ale u DAT knockoutovaných myší tato záliba zůstává. Podobných pozorování je celá řada. Náchylnost ke vzniku závislosti může souviset s geneticky určenou expresí (intenzitou uplatnění) receptorů pro danou návykovou látku. Nízká hustota receptorů způsobí relativně malé uspokojení, které se však zvyšuje s rostoucí dávkou. Větší denzita receptorů při první aplikaci drogy může vést k natolik nepříjemnému prožitku, že dotyčná osoba to podruhé nezkusí. Tuto úvahu podporují studie alkoholiků a závislých na kokainu a amfetaminech, které uvádějí, že nízká počáteční odezva na návykovou látku zvyšuje riziko vzniku závislosti, zatímco velká počáteční odezva toto riziko snižuje. Z hlediska pocitu uspokojení po příjmu drogy je podstatné poznání jejích primárních účinků, zatímco pro pochopení vzniku tolerance a závislosti se musíme zaměřit na různé dlouhodobé adaptivní zněny. Předpokládá se, že klíčovou úlohu v těchto adaptacích mají změny exprese určitých genů vyvolané změnou exprese a aktivity příslušných transkripčních faktorů. Je zajímavé, že významnou úlohu má zřejmě CREB, podobně jako je tomu v mechanismu účinků antidepresiv.

MOLEKULOVÝ MODEL PRO VZNIK ZÁVISLOSTI NA NÁVYKOVÝCH LÁTKÁCH
V odezvě na chronické požívání návykových látek dochází u určitých skupin neuronů ke změnám na molekulové úrovni. Hlavní problém v poznání molekulových základů vzniku závislosti na drogách je nalezení vztahů mezi těmito změnami a specifickými změnami chování závislých osob. Jedná se o velmi složitý problém, neboť závislost vzniká po delší době, poté co došlo k řadě adaptivních změn ve sledovaných buňkách. Tyto adaptivní změny zahrnují fosforylaci a defosforylaci buněčných proteinů a aktivaci procesů vedoucích ke změněné expresi určitých genů. Je proto obtížné nalézt specifická místa v přenosu nervového signálu, která jsou narušena při vzniku závislosti na drogách. Navíc se mohou různé návykové látky výrazně lišit v mechanismech svého působení a je tedy otázkou, kolik existuje různých molekulových modelů pro závislost na drogách. Je zřejmé, že pochopení molekulových a buněčných základů vzniku závislosti může vést k novým možnostem léčby. Dosavadní poznatky nasvědčují tomu, že významnou úlohu ve vzniku závislostí mají adaptace systémů druhých poslů, především upregulace cesty spojené s cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP). Modelovým systémem může být locus coeruleus (LC), hlavní noradrenergní jádro v mozku. Je známo, že opioidy po akutním podání inhibují zažíhání vzruchů v LC a jejich chronické podávání vede k obnovení normální frekvence zažíhání. Takto lze vysvětlit vznik tolerance. Po vysazení příjmu opioidů ale frekvence zažíhání mnohonásobně převyšuje normální hodnoty, což může přispívat ke vzniku abstinenčního syndromu. Je prověřována hypotéza, že tato aktivace LC souvisí s upregulací přenosové cesty využívající jako druhého posla cAMP. Upregulace této cesty zahrnuje zvýšené hladiny některých podtypů adenylátcykláz a specifických podjednotek proteinkinázy A. Dále dochází ke zvýšené glutamátergní transmisi v LC. Na upregulaci cAMP cesty se podílí zvýšená exprese a aktivita transkripčního faktoru CREB v LC. Zvýšená aktivita adenylátcyklázy a proteinkinázy A přitom nastává po chronickém podávání různých návykových látek, včetně opioidů, kokainu a alkoholu, i v jiných oblastech mozku, především v nucleus accumbens. Kromě důkazů o úloze transkripčního faktoru CREB existují také důkazy o účasti dalšího transkripčního faktoru FosB při vzniku závislosti na drogách. Regulace transkripčních faktorů CREB, FosB a dalších by mohla vysvětlit mechanismus vzniku relativně stabilních změn v mozku po chronickém požívání drog, neboť ve svých důsledcích mění expresi velkého počtu buněčných proteinů, včetně receptorů, přenašečů pro neuromediátory a jiných signálních molekul.

Podporováno granty GA UK 27/2000 a MSM 111100001.

ZÁKLADNÍ POJMY
Základní terminologie používaná v literatuře zabývající se užíváním a zneužíváním psychotropních látek vychází spíše z jejich klinických projevů než z farmakologických a neurochemických vlastností.

- Škodlivé užívání (abúzus, nadužívání, zneužívání, někdy abúzus s návykem, angl. "abuse") - podávání nějakého léku, který způsobuje nežádoucí účinky, sám sobě a to způsobem neschváleným nebo zakázaným v dané kultuře.

- Psychická závislost (angl. "addiction") - způsob chování charakteristický naprostým ponořením se do užívání drogy (nutkavé zneužívání), utajováním jejího požívání a vysokou tendencí k relapsu po přerušení příjmu. Tato závislost je dána pocity uspokojení po příjmu drogy (angl. "reward") a touhou opakovat její požití k opětovnému vyvolání příjemných prožitků nebo k odstranění dyskomfortu.

- Fyzická závislost (somatická závislost, angl. "dependence") - fyziologický stav neuroadaptace na drogu vznikající po jejím opakovaném příjmu, kdy je nezbytný její kontinuální příjem pro předejití abstinenčnímu syndromu.

- Upevňování návyku (angl. "reinforcement") - tendence k opakovanému příjmu látky vyvolávající požitek.

- Tolerance - vzniká po opakovaném podávání návykové látky, kdy má určitá dávka menší účinky než na počátku, resp. když musí být podávány větší dávky pro dosažení účinků pozorovaných na počátku.

- Křížová tolerance a křížová závislost - schopnost jedné návykové látky potlačit projevy fyzické závislosti vyvolané jinou drogou a udržet stav fyzické závislosti.

- Abstinenční syndrom (syndrom z vysazení, angl. "withdrawal syndrome") - nepříjemná psychologická a fyziologická reakce na náhlé přerušení příjmu látky, na kterou existuje závislost. Je charakterizován bažením (dychtěním, dožadováním, toužením, angl. "craving"), dysforií a známkami zvýšené aktivity sympatického nervového systému.

- Odraz (angl. "rebound") - zvýrazněný (zhoršený) projev původního stavu prožívaný někdy pacienty bezprostředně po náhlém přerušení účinné léčby.

- Relaps - zvrat k předešlému horšímu stavu (původnímu).

- Intoxikace - vratný syndrom specifický pro danou drogu, který je charakterizován klinicky významnými maladaptivními změnami chování nebo psychologickými změnami, které nastávají v důsledku působení drogy na neurotransmisi.

- Detoxifikace - pomalé snižování hladin drogy, která způsobila závislost a která by způsobila nebezpečný abstinenční syndrom při náhlém vysazení.

TAB. Č. 1: DUŠEVNÍ PORUCHY A PORUCHY CHOVÁNÍ VYVOLANÉ ÚČINKEM PSYCHOAKTIVNÍCH LÁTEK

F10. Poruchy vyvolané požíváním alkoholu
F11. Poruchy vyvolané požíváním opioidů
F12. Poruchy vyvolané požíváním kanabinoidů
F13. Poruchy vyvolané užíváním sedativ nebo hypnotik
F14. Poruchy vyvolané požíváním kokainu
F15. Poruchy vyvolané požíváním jiných stimulancií (včetně kofeinu)
F16. Poruchy vyvolané požíváním halucinogenů
F17. Poruchy vyvolané užíváním tabáku
F18. Poruchy vyvolané užíváním organických rozpouštědel
F19. Poruchy vyvolané požíváním několika látek a požíváním jiných psychoaktivních látek

TAB. Č. 2: HLAVNÍ TŘÍDY NÁVYKOVÝCH LÁTEK

HLAVNÍ TŘÍDA TYPICKÝ ZÁSTUPCE PRIMÁRNÍ MÍSTO ÚČINKU

opioidy morfin, heroin, metadon mí opioidní peptidový receptor

psychostimulancia kokain, amfetamin, metamfetamin membránové přenašeče pro monoaminové neuromediátory

kanabinoidy delta-9-tetrahydrokanabinol kanabinoidní receptor CBI

nikotin nikotin nikotinový acetylcholinový receptor

halucinogeny dietylamid kyseliny lysergové serotoninové a jiné receptory
fencyklidin glutamátový NMDA receptor, lipidová dvojvrstva

alkohol etanol ligandem řízené iontové kanály (modulace GABAA a NMDA receptorů), lipidová dvojvrstva

hypnotika a anxiolytika diazepam, meprobamát, modulace GABAA receptoru
fenobarbital, flunitrazepam

prchavé syntetické látky organická rozpouštědla, lepidla více míst, vč. excitačních ionotropních glutamátových receptorů nebo inhibičních GABAA receptorů

jiná stimulancia kofein fosfodiesteráza
(včetně kofeinu)
kombinace několika látek
a jiné psychoaktivní látky

TAB. Č. 3: SCHOPNOST NĚKTERÝCH LÁTEK VYVOLAT FYZICKOU A PSYCHICKOU ZÁVISLOST

ÚČINEK NA CNS PŘÍKLAD LÁTKY NEBO FYZICKÁ ZÁVISLOST PSYCHICKÁ TOLERANCE
SKUPINY LÁTEK ZÁVISLOST

tlumící opioidy velmi silná velmi silná velmi silná
syntetická narkotika velmi silná velmi silná velmi silná
barbituráty silná silná střední
nebarbiturátová hypnotika silná silná střední
alkohol silná silná střední
anxiolytika slabá až střední silná slabá
stimulační amfetamin ? silná velmi silná
metamfetamin ? silná velmi silná
kokain žádná velmi silná střední
nikotin slabá silná slabá
alterace psychiky dietylamid kyseliny lysergové žádná střední střední
meskalin (peyot) žádná střední slabá
marihuana žádná střední žádná, ?

TAB. Č. 4: NĚKTERÉ NÁVYKOVÉ LÁTKY A JIM ODPOVÍDAJÍCÍ ENDOGENNÍ LÁTKY

ENDOGENNÍ LÁTKA NÁVYKOVÁ LÁTKA

endorfiny morfin, heroin
anandamid marihuana
dopamin kokain, amfetamin
serotonin halucinogeny
acetylcholin nikotin